Genregulation am Herzen sorgt für Muskelkraft

Die Ergebnisse zeigen, dass das RBM20-Gen über mehrere unabhängige Startpunkte für die Genaktivität verfügt und über unterschiedliche Spleißvarianten unterschiedliche Proteinendprodukte erzeugen kann. Die Entdeckung könnte langfristig neue Möglichkeiten für die Behandlung von Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz eröffnen.

Verschiedene Genprodukte durch Spleißen

RBM20 gilt als einer der zentralen Regulatoren des sogenannten alternativen Spleißens im Herzmuskel. Über diesen Prozess können Zellen aus einem Gen unterschiedliche RNA-Varianten herstellen. Gemeinsam mit weiteren Faktoren beeinflusst RBM20 die Bildung des Strukturproteins Titin, das wesentlich zur Elastizität des Herzmuskels beiträgt. Mutationen im RBM20-Gen sind mit verschiedenen Formen erblicher Kardiomyopathien und Herzschwäche assoziiert.

Das Team um Michael Gotthardt, Leiter der Arbeitsgruppe Translationale Kardiologie und Funktionelle Genomforschung am Max Delbrück Center in Berlin, untersuchte die Regulation des Gens in einem eigens entwickelten Mausmodell. Dabei wurde ein bekannter Transkriptionsstartpunkt des RBM20-Gens verändert. Entgegen der Erwartung blieb die Produktion des Proteins jedoch erhalten. Stattdessen bildeten die Tiere eine verkürzte Variante von RBM20.

Weitere Analysen mittels RNA-Sequenzierung, Ribosomen-Profiling und molekularer Bildgebung in Maus-, Ratten- und menschlichem Herzgewebe zeigten, dass das Gen mehrere voneinander unabhängige Startpunkte besitzt. Dadurch entstehen verschiedene RBM20-Isoformen, deren Verhältnis zueinander offenbar streng reguliert wird. Besonders deutlich waren Veränderungen rund um die Geburt, wenn das Herz von fetalen auf adulte Funktionsweisen umstellt.

Unterschiedliche Varianten bei Krankheiten des Herzens

Auch in menschlichem Herzgewebe fanden die Forscher krankheitsspezifische Unterschiede. Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie war die Gesamtmenge an RBM20 erhöht, wobei vor allem die kürzere Isoform zunahm. Bei der dilatativen Kardiomyopathie waren beide Isoformen verstärkt vertreten, besonders ausgeprägt war der Anstieg der längeren Variante.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die biologische Funktion von RBM20 nicht allein von seiner Gesamtmenge abhängt, sondern auch von der Zusammensetzung der verschiedenen Isoformen. „Diese Ergebnisse zeigen, dass Herzzellen RBM20 auf weitaus komplexere Weise regulieren, als wir bislang gedacht hatten“, so Gotthardt.

Die Arbeit könnte auch für die Entwicklung neuer Therapien relevant werden. RBM20 gilt bereits als potenzielle Zielstruktur zur Behandlung von Herzmuskelerkrankungen, da Veränderungen seiner Aktivität die mechanischen Eigenschaften des Herzmuskels beeinflussen können. Nach Ansicht der Autoren könnte künftig nicht nur die Aktivität des Proteins selbst, sondern auch das Verhältnis seiner Isoformen therapeutisch adressiert werden. Dadurch ließen sich möglicherweise die Elastizität des Herzmuskels gezielter beeinflussen und unerwünschte Nebenwirkungen reduzieren.

Bevor sich daraus klinische Anwendungen ableiten lassen, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich. Die Forscher wollen die Funktionen der einzelnen Isoformen nun in größeren Patientenkohorten und zusätzlichen Krankheitsmodellen analysieren.

Zur Veröffentlichung: Radke M., Badillo Lisakowski V., Meinke S. et al. (2026): „RBM20 isoform regulation by independent transcription start sites adapts alternative splicing in development and disease“, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-73230-w.